PCOS - informacje.

holly

Dzięki indygo.m

Minisympozjum: genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Zespół policystycznych jajników

M. Rajkhowa, Registrar, Obstetrics and Gynaecology, 7 New Health Close, New Cross Hospital, Wolverhampton WV10 OQP,UK, R. N. Clayton*, Department of Medicine, School of Post Graduate Medicine, Keale University, North Staffordshire Hospital, Thomburrow Drive, Hartshill, Stoke-on-Trent, UK *Address Correspondence to: R. N. C. Tłumaczył Piotr Kretowicz

Definicja

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest powszechnie rozpoznawaną nieprawidłowością endokrynologiczną występującą u kobiet, oraz najpowszechniejszą przyczyną niepłodności spowodowanej brakiem owulacji.1 Dotyczy od 3 do 6% populacji kobiet będących w wieku rozrodczym. Najistotniejszymi kryteriami rozpoznania PCOS są: hiperandrogenizm, chroniczny brak owulacji, obecność jajników policystycznych w obrazie USG przy braku innych, wtórnych przyczyn hiperandrogenizmu, takich jak wrodzony przerost nadnerczy lub nowotwór produkujący androgeny.2 Obecność obrazu policystycznych jajników w badaniu USG nie jest wystarczająca dla postawienia rozpoznania PCOS przy braku objawów klinicznych lub podwyższonym stężeniu androgenów w surowicy krwi. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością biochemiczną jest hiperandrogenizm, który może być najważniejszą przyczyną zahamowania folikulogenezy. Podwyższony poziom androgenów może być pochodzenia jajnikowego lub nadnerczowego. Prawdopodobnym czynnikiem, który powoduje wystąpienie choroby, może być pierwotnie występująca nieprawidłowa regulacja cytochromu P450-17alfa. Regulacja nieprawidłowego metabolizmu androgenów może pozostawać w zależności do podwyższonego poziomu hormonu luteinizującego (LH) i hiperinsulinemii. Ten drugi czynnik jest podejrzewany o to, że działa na jajnik jako ko-gonadotropina, prowadząc do hiperandrogenizmu. Najczęściej występującymi objawami klinicznymi są: nieprawidłowości miesiączkowania, hirsutyzm, trądzik, łysienie.

Otyłość pojawia się u 35 do 60% kobiet, u których występuje zespół policystycznych jajników. Jest ona związana z większym nasileniem objawów klinicznych, niż u kobiet nieotyłych dotkniętych tą chorobą, przy występujących jednocześnie podobnych nieprawidłowościach ujawnianych w badaniach biochemicznych. Redukcja wagi ma największe znaczenie przed rozpoczęciem leczenia, jednak jest ona często bardzo trudna do przeprowadzenia. Leczenie jest z reguły objawowe, a jego celem jest przede wszystkim osiągnięcie płodności.W grupie kobiet z PCOS może być także celowe określenie długoterminowego ryzyka rozwoju cukrzycy typu drugiego oraz wystąpienia chorób układu krążenia.

Historia

W roku 1935 Stein i Leventhal zwrócili uwagę na kobiety, u których występował chroniczny brak owulacji, hirsutyzm oraz powiększone, policystyczne jajniki. W grupie tej znajdowały się kobiety z najcięższą postacią zespołu, które były zainteresowane wykonaniem zabiegu resekcji klinowej w celu przywrócenia płodności i prawidłowego miesiączkowania. Intencją badaczy nie było zdefiniowanie warunków, które pozwalały rozpoznać chorobę. Zespół Steina-Leventhala jest sam w sobie rzadko występującą chorobą. Goldzieher i Axelrod3 przeanalizowali 1097 przypadków cytowanych w literaturze w roku 1963. Wykazali oni, że istnieje wielka zmienność objawów powiązanych ze zwłóknieniem torebki jajników. Bez wątpienia istnieje szerokie spektrum objawów klinicznych u kobiet z policystycznymi jajnikami, sięgające od kobiet bez dolegliwości do kobiet z maskulinizacją występującą w maksymalnym nasileniu. Sztywne kryteria opracowane przez Steina i Leventhala w zbyt małym stopniu uwzględniają rozrzut ekspresji fenotypowej.

Z chwilą, gdy pojawiła się możliwość nieinwazyjnej techniki badania USG, początkowo wykonywanego drogą przezbrzuszną, następnie przezpochwową, diagnostyka morfologiczna policystycznych jajników jest łatwiejsza i w niektórych badaniach została potwierdzona pooperacyjnym badaniem histologicznym. Metoda, która jest powiązaniem badania USG z badaniem biochemicznym, dostarcza wiele nowych możliwości diagnostycznych u kobiet z PCOS. Zostało potwierdzone, że PCOS obejmuje szeroki zakres nieprawidłowości - od minimalnego nasilenia hiperandrogenizmu (trądziku i hirsutyzmu) z prawidłowymi cyklami miesiączkowymi do oligo - i amenorrhoea ze znacznym nasileniem hirsutyzmu u kobiet otyłych, które zostały opisane przez Steina- Leventhala.

Epidemiologia

PCOS jest chorobą występującą powszechnie. Szacuje się, że pojawia się ona u 3 do 6% kobiet w wieku reprodukcyjnym.4 Ultrasonograficzne objawy PCOS występują u 22% zdrowych kobiet. Zostało to stwierdzone w badaniach przepro wadzonych na ochotniczkach, z których 75% zgłaszało nieregularne miesiączkowanie.5 W podobnych badaniach, przeprowadzonych przez Claytona i wsp. w 1992 r., obecność policystycznych jajników stwierdzono u 21% kobiet w wieku reprodukcyjnym, ale tylko 25% z tych kobiet zgłaszało nieregularne miesiączkowanie i 58% z nich miało potwierdzoną płodność.6 Dane te sugerują, że izolowane Ultrasonograficzne znalezisko pod postacią jajników policystycznych nie ma, jak do tej pory, wiadomego znaczenia biologicznego. Należy zatem rozróżniać pomiędzy morfologicznym znaleziskiem pod postacią jajników policystycznych a zespołem policystycznych jajników (PCOS). Nie jest także jasne ale jest wielce prawdopodobne, że u kobiet tych rozwinie się PCOS pod wpływem czynnika, którym może byćna przykład zwiększenie wagi ciała.

Czy PCOS występuje rodzinnie?

Najczęstszą biochemiczną nieprawidłowością występującą we wszystkich grupach kobiet dotkniętych PCOS jest hiperandrogenizm. Wspiera to hipotezę, że u podłoża PCOS leży nieprawidłowość biosyntezy lub metabolizmu androgenów, aczkolwiek istnieje kilkanaście innych czynników genetycznych, które modyfikują ekspresję PCOS, takich jak genetyczna tendencja do otyłości. Obserwuje się rodzinne nagromadzenie występowania PCOS, jednak pomimo przeprowadzenia kilku badań rodzinnych, ich wyniki nie są jednoznaczne. W dokonanym ostatnio przeglądzie Simpson stwierdził, że rodzaj tego wpływu nie jest jasny i że jest prawdopodobne, iż jest on spowodowany defektem pojedynczego genu.7 Opisano męski fenotyp i występowanie przedwczesnego łysienia (małe pattern balding, MPB).8 Hague i wsp. przeprowadzali badania USG wśród osób spokrewnionych i stwierdzili, że częstość występowania PCOS jest zbyt duża, aby było możliwe jego proste dziedziczenie dominujące.9 Carey i wsp., przeprowadzając analizę segregacyjną w rodzinach dotkniętych chorobą w celu określenia wpływu czynnika genetycznego stwierdzili, że jest to choroba dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, z faktyczną pełną penetracją pojedynczego genu powodującego PCOS i łysienie rodzaju męskiego.10 W związku z tym istnieje możliwość modyfikowania jego działania przez inne geny, takie jak na przykład gen insulinooporności lub gen otyłości.

Patofizjologia PCOS

PCOS charakteryzuje się występowaniem braku owulacji. Najistotniejszą nieprawidłowością stwierdzaną w badaniach biochemicznych jest podwyższony poziomy androgenów w surowicy (testosteronu lub androstendionu). Potwierdza to hipotezę, bez względu na istnienie wielu innych czynników mogących powodować chorobę, że leżąca u podstaw zespołu nieprawidłowość w biosyntezie i metabolizmie androgenów może odgrywać główną rolę w zahamowaniu folikulogenezy i nasileniu choroby. Jednak do tej pory nie poznano właściwej przyczyny zaburzonej sekrecji i metabolizmu androgenów. W badaniach in vitro wykazano, że testosteron ma kluczowe znaczenie w procesie folikulogenezy. Hiller i wsp. Udowodnili, że testosteron hamuje pobudzaną przez hCG produkcję estrogenów i progesteronu w pęcherzyku.11 Nieprawidłowa ekspozycja wzrastającego pęcherzyka na zbyt wysokie poziomy androgenów może doprowadzić do zahamowania działania FSH i atrezji pęcherzyka.

Długotrwałe podawanie androgenów powoduje powstanie zmian policystycznych w obrębie jajników.12 Pierwotnym źródłem zwiększonego poziomu androgenów moźe być jajnik lub miejsce wydzielania położone poza jajnikiem (nadnercza).

Nadnerczowe źródło hiperandrogenemii

Wydzielanie nadnerczowego siarczanu dehydro epiandrosteronu zwiększa się o 50% w przypadku występowania PCOS. Jest to zwiększenie zarówno wartości podstawowych, jak i wartości w odpowiedzi na stymulację ACTH. U niektórych kobiet hiperandrogenemię można skorygować za pomocą podawania deksametazonu. Ponieważ produkcja androgenów nadnerczowych jest zależna od hormonów kortykotropowych, będzie to mieć miejsce u pacjentek, u których produkcja kortyzolu jest ograniczona, jak to występuje we wrodzonym przeroście nadnerczy, wzmożonym metabolizmie/klirensie kortyzolu lub oporności na jego działanie. Do wzrostu klirensu kortyzolu dochodzi w wyniku zmiany aktywności wielu enzymów metabolicznych. Stewart i wsp. stwierdzili u kobiet z PCOS wzrost aktywności 5alfa reduktazy, która przeprowadza kortyzol do nieaktywnego 5alfa dihydrokortyzolu. W tym samym czasie dochodzi do obwodowej konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu.13 Rodin i wsp. wykazali, że u niektórych kobiet z PCOS rozregulowanie 11 beta dehydrogenazy hydroksysteroidu, zarówno pierwotne, jak i wtórne, prowadzi do zwiększonego klirensu metabolicznego kortyzolu oraz do stymulowanego przez ACTH wzrostu produkcji androgenów.14

Jajnikowe źródła hiperandrogenemii

Wyniki innych badań sugerują, że w przypadku PCOS jajniki są głównym źródłem wysokich poziomów androgenów. Zwraca się uwagę, że głównymi androgenami, których stężenia są podwyższone w PCOS, są testosteron i androstendion. Zwiększenie ich wytwarzania wykazano w badaniach in vitro tkanki policystycznego jajnika.15 Podwyższone poziomy androgenów nie poddają się hamowaniu przy pomocy deksametazonu, wskazując na ich pochodzenie jajnikowe. Podawanie przez miesiąc agonistów GnRH hamuje produkcję androgenów do poziomów kastracyjnych, co świadczy o ich pochodzeniu jajnikowym.16 Badania z użyciem cewnikowania żył jajnikowych dostarczyły dalszych dowodów na to, że to jajniki są źródłem androgenów. Dalsza ablacja tkanki śródmiąższowej wytwarzającej androgeny będąca następstwem diatermii lub koagulacji laserowej jajnika, czasowo obniża stężenia testosteronu, androstendionu i LH w surowicy krwi, powodując przywrócenie prawidłowej, cyklicznej funkcji jajnika. Podwyższenie poziomów androgenów przy współistnieniu prawidłowych stężeń estradiolu skłania do myślenia o możliwości niecałkowitej konwersji androgenów w estrogen u kobiet z tym zespołem.

Pierwotnie zaburzona regulacja enzymu cytochromu P450c17alfa, który katalizuje konwersję progesteronu w 17alfa hydroksyprogesteron i potem androstendion, bywa sugerowana jako podstawowa nieprawidłowość w PCOS. Barnes i wsp. opisali nadmiernie wyrażoną reakcję ze strony 17alfa hydroksyprogesteronu, androstendionu i estronu na stymulację gonadotropinami, co wskazuje na �maskulinizację" tworzącego androstendion enzymu cytochromu P450c17alfa w komórkach śródmiąższowych otoczki.16,17 Może to być zjawisko wtórne w stosunku do podwyższonego poziomu LH, wewnątrzpochodnego defektu komórek śródmiąższowych otoczki, lub wynikać z obecności komórek nadnerczowych w jajnikach. Stanowi to podstawę do testu stymulacji analogiem GnRH w związku z tym, że ci sami autorzy17 wykazali 58 - procentowy wzrost 17 OHP spowodowany wzrostem aktywności 17-alfa hydroksylazy z częściowym obniżeniem aktywności17, 20 liazy, to jest z dysregulacją cytochromu P450c17alfa.

Innymi zaburzeniami regulacji enzymatycznej zasugerowanymi badaniami in vitro jest defekt dehydrogenazy 3beta hydroksysterydowej lub niedobór aromatazy. Ten ostatni można łatwo odwrócić przez dodanie egzogennego FSH, co sugeruje, że jest to zjawisko wtórne do zaburzeń regulacji gonadotropin. Niedobór aromatazy może występować wtórnie w stosunku do atrezji spowodowanej jakąkolwiek przyczyną. Atretyczne pęcherzyki prawie nie są w stanie zmieniać androstendionu na estradiol, w związku z tym w pęcherzykach atretycznych dominują androgeny. Biosynteza androgenów w jajniku jest regulowana przez hormon luteinizujący, a także prawdopodobnie przez insulinę. Tak więc wyodrębnia się dwie grupy kobiet z PCOS: 1) z wysokim poziomem LH i prawidłowym poziomem insuliny w surowicy i 2) z prawidłowym poziomem LH i podwyższonym poziomem insuliny w surowicy.

Nieprawidłowości wydzielania LH

Najczęściej opisywanymi nieprawidłowościami występującymi w PCOS są: podwyższony poziom LH w surowicy krwi lub podwyższony stosunek LH do FSH, zwiększenie częstości amplitudy i pulsacyjnego wydzielania LH, zwiększenie reakcji LH na GnRH i zmiana częstości okołodobowego pulsacyjnego wydzielania LH. Niemniej jednak poziomy LH w surowicy krwi mogą być prawidłowe aż u 40% kobiet z PCOS.18, 20 Co więc jest przyczyną hipersekrecji LH w PCOS? Zarówno estrogeny, jak i progesteron wpływają na wydzielanie LH drogą nieprawidłowego sprzężenia zwrotnego. Nie ma dowodów na to, że androgeny bezpośrednio wpływają na wydzielanie LH przez przysadkę. Zwiększoną amplitudę pulsacyjnego wydzielania LH można prawdopodobnie wyjaśnić zwiększoną wrażliwością gonadotropin na GnRH spowodowaną długotrwałą ekspozycją na estrogen. Uważa się, że źródłem tego estrogenu jest estron powstający z androstendionu drogą konwersji na obwodzie. Lobo i wsp. podali, że u kobiet z PCOS stosunek bioaktywnego LH do nieaktywnego LH jest podwyższony.21 Może to sprzyjać wytwarzaniu androgenów w jajniku. Sugeruje się, że bioaktywny LH może występować w stężeniach wyższych nawet przy braku podwyższenia stężeń immunoaktywnego LH, co zakłada istnienie bardziej bioaktywnej formy LH w tym zaburzeniu.

Dojrzewanie a PCOS

Mówi się, że PCOS zaczyna się w okresie dojrzewania. Na podstawie nieprawidłowych, okołodobowych rytmów gonadotropin u pokwitających dziewcząt, wykazujących kliniczne cechy zespołu PCOS sugeruje się istnienie pierwotnej nieprawidłowości przysadki w tym zespole.22 Nieregularne cykle miesięczne powszechnie występują w okresie dojrzewania. Badanie tych dziewcząt często ujawnia występowanie hiperandrogenizmu i jajników policystycznych. W zespole tym nie występuje nocne zwolnienie amplitudy pulsacyjnej LH we wczesnej fazie folikularnej. Nieprawidłowości okołodobowego rytmu wydzielania LH są także opisywane łącznie z odwróceniem prawidłowego, okołodobowego rytmu wydzielania LH u nastolatek po menarche, z objawami klasycznego zespołu PCOS. Te dziewczęta cechują się wczesnym, porannym wzrostem LH w porównaniu z nocnym wzrostem stwierdzanym u zdrowych, dojrzewających dziewcząt, lecz przed menarche. Te nieprawidłowości pulsacyjnego wydzielania LH sugerują, że możemy mieć do czynienia z pierwotną nieprawidłowością wydzielania GnRH, chociaż pozostaje nie wyjaśnione, jaka to centralna dysregulacja jest za to odpowiedzialna.

Wydzielanie FSH a PCOS

FSH odgrywa kluczową rolę w prawidłowym procesie owulacyjnym. Stężenie FSH w PCOS jest albo prawidłowe, albo niskie. Przyczyna tych różnic w wydzielaniu FSH i LH ciągle nie jest wyjaśniona. Sugeruje się, że w PCOS może występować wybiórcza supresja FSH, selektywne hamowanie FSH przez inhibinę lub przez zależne czynniki wzrostu, lub obniżona bioaktywność. Związany z początkiem cyklu wzrost aktywności FSH jest zjawiskiem krytycznym dla wystąpienia prawidłowej folikulogenezy. W cyklach bezowulacyjnych wzrost ten nie występuje, w związku z tym prawidłowafolikulogeneza nie zostaje zapoczątkowana. Nie wiadomo dokładnie, jak do tego dochodzi, chociaż brak wzrostu stężenia progesteronu w fazie lutealnej poprzedniego cyklu może prowadzić do braku prawidłowego lutealnego zwolnienia wydzielania GnRH.

Rola insuliny jako ko-gonadotropiny w PCOS

Stwierdzenie oporności na insulinę i hiperinsulinemia u kobiet z PCOS przyczyniły się do dalszego zrozumienia patogenezy PCOS, a także udokumentowało, że zespół ten - poza zaburzeniami reprodukcyjnymi - wiąże się również z poważnymi zaburzeniami metabolicznymi.

Burghen i wsp. jako pierwsi stwierdzili hiperinsulinemię w grupie otyłych kobiet z PCOS. Wykazali oni istnienie znamiennej korelacjipodwyższonych poziomów testosteronu i androstendionu w surowicy krwi. Od tej pory ukazało się wiele doniesień potwierdzających występowanie oporności na insulinę i następowej hiperinsulinemii u otyłych i nieotyłych kobiet

z PCOS. Wykazano, że oporność na insulinę u kobiet z PCOS nie zależy od wagi i budowy ciała, chociaż otyłe kobiety z PCOS z reguły wykazywały większą oporność na insulinę niż dobrane wagą kobiety z grupy kontrolnej24 Oporność na insulinę u nieotyłych kobiet z PCOS jest przedmiotem kontrowersji. Chociaż Dunaif i wsp. oraz Burghen i wsp. opisali u nieotyłych kobiet oporność na insulinę podobnej wielkości24, 25 to inni badacze nie byli w stanie wykazać u nieotyłych kobiet z PCOS oporności na insulinę i hiperinsulinemii porównywanych z kobietami z grupy kontrolnej o odpowiedniej wadze.25, 26 Robinson i wsp. opisali oporność na insulinę u nieotyłych kobiet z PCOS z zaburzeniami miesiączkowania, która nie występowała u kobiet z prawidłowymi cyklami.18 Sugeruje się, że około 30% nieotyłych kobiet z PCOS może wykazywać oporność na insulinę z następową hiperinsulinemia.

Rola oporności na insulinę w patogenezie PCOS

Barbieri i wsp. jako pierwsi opisali wpływ insuliny i insulinopodobnych czynników wzrostu na wytwarzanie androgenów jajnikowych w tkance jajnika uzyskanej od kobiet prawidłowo miesiączkujących i hiperandrogenicznych.27 Doszli oni do wniosku, że zarówno LH, jak insulina działając niezależnie od siebie i łącznie znamiennie zwiększają wno LH, jak insulina � działającórki zrębu i otoczki jajników u kobiet z PCOS w porównaniu z kobietami zdrowymi. Sugerują oni, że insulina może pośredniczyć w wywieraniu tego efektu przez receptory IGF w komórkach otoczki lub przez zmniejszenie dostępności IGF-BP. Przedmiotem gorących debat pozostaje, czy hiperinsulinemia stwierdzona u kobiet z PCOS jest odpowiedzialna za powstawanie hiperandrogenemii, czy też zachodzi tu zależność odwrotna, a także: czy obie te cechy mogą występować niezależnie. Swoją fizjologiczną rolę insulina może odgrywać pośrednio przez regulowanie działania IGF lub białek wiążących IGF. Oba te czynniki modyfikują stymulowaną przez LH biosyntezę androgenu w jajniku in vitro. Wykazano, że insulina obniża poziom SHBG, zwiększając w ten sposób poziom krążących, dostępnych biologicznie androgenów (wolny-T),26 co - przez hamowanie dojrzewania pęcherzyków - może zainicjować łańcuch zjawisk prowadzących do PCOS. Dowody na to, że hiperandrogenemia powoduje hiperinsulinemię nie są przekonyujące. Dunaif i wsp. wykazali, że supresja hiperandrogenemii nie wpływa na hiperinsulinemię u kobiet z PCOS28. Co więcej, oporność na insulinę utrzymuje się u kobiet z hiperandrogenemia po ovariektomii i w menopauzie29, 30 i wyprzedza rozwój hiperandrogenemii u dziewcząt w okresie okwitania.31

Bardziej przekonująca jest hipoteza głosząca, że hiperinsulinemia występująca w PCOS wtórnie w stosunku do oporności na insulinę przyczynia się do powstania hiperandrogenemii. Supresja insuliny w surowicy krwi osiągana przez doustne podanie diazoksydu pociągała za sobą obniżenie poziomów androgenów w surowicy krwi u otyłych kobiet z PCOS.32 Obniżenie wagi ciała kojarzy się ze zmniejszeniem stężenia insuliny w surowicy krwi, zwiększeniem SHBG, co pociąga za sobą obniżenie stężenia wolnego testosteronu w krążeniu. Kojarzy się to z uregulowaniem cyklu miesięcznego i powrotem płodności.33 Różne stany chorobowe, które powodują ciężką hiperinsulinemię, takie jak oporność na insulinę typu A lub B, lepreszonizm i cukrzyca lipoatroficzna, z reguły kojarzą się z hiperandrogenizmem. Niemniej Jednak wykazano, że nie występuje bezpośrednia zależność przyczynowa pomiędzy hiperinsulinemia a hiperandrogenizmem u kobiet z PCOS.24, 26 Sugeruje się, że mogą być one niezależnymi cechami tego zróżnicowanego zespołu lubwynikiem nie wykrytego do tej pory czynnika trzeciego.

Mechanizm oporności na insulinę

Przeprowadzono wyczerpujące badania nad mechanizmem oporności na insulinę u kobiet z PCOS i nad prawdopodobną rolą odgrywaną przez ten czynnik w patogenezie tego zespołu. Barbieri formułuje �hipotezę insulinową", stwierdzając, że istotna hiperinsulinemia działa synergistycznie z LH, stymulując wytwarzanie androgenów przez jajniki.34 Możliwość istnienia związku między mutacją punktową w genie receptorowym insuliny a PCOS sugeruje zespół HAIR-AN. Cechuje się on hiperandrogenizmem (HA), opornością na insulinę (IR) oraz acanthosis nigricans (AN). Ciągle jeszcze nie są znane mechanizmy komórkowe odpowiedzialne za oporność na insulinę w tkankach docelowych. Przeprowadzono liczne badania, mające na celu wykrycie u kobiet z PCOS subtelnych, punktowych mutacji genu receptorowego insuliny. Chociaż niektóre z nich wykazały prawidłową liczbę receptorów, u innych stwierdzono obniżone działanie insuliny. Na podstawie wyników tych badań zasugerowano, że oporność na insulinę może być następstwem zmian na poziomie receptorów. Niemniej jednak większość tych badań dotyczyła pacjentek z ciężką opornością na insulinę i AN, które mogły stanowić rzadziej występującą podgrupę kobietz PCOS. W związku z tym jest możliwe, że tylko podgrupa kobiet z PCOS cechuje się pierwotną nieprawidłowością dotyczącą budowy receptorów insuliny i autofosforylacji. Innymi możliwościami są postreceptorowe nieprawidłowości transportu glukozy.24

Cechy kliniczne PCOS

Główne cechy kliniczne u 166 kobiet (107 otyłych, 59 nieotyłych) z rozpoznaniem PCOS postawionym na podstawie wyników badań biochemicznych i ultradźwiękowych pokazano na rycinie 1. w porównaniu z 225 kobietami z grupy kontrolnej (75 otyłych i 150 nieotyłych) dobranymi pod względem wieku, wagi i charakteryzującymi się prawidłowymi cyklami owulacyjnymi oraz istnieniem prawidłowych jajników potwierdzonych badaniem ultradźwiękowym wykonanym za pomocą sondy dopochwowej. Zaburzenia miesiączkowania wystąpiły u 85% kobiet, z czego oligomenorrhoea u 65%, a amenorrhoea u 20%. Zaburzenia mie- siączkowania często zaczynały się w momencie menarche (która mogła być opóźniona) i powracały po zaprzestaniu stosowania doustnych pigułek antykoncepcyjnych, które często stosuje się w celu regulacji cyklu. Częstość występowania oligomenorrhoea wynosiła 66% u kobiet nieotyłych (BMI < 25) w porównaniu do 88% u kobiet otyłych (BMI > 25). Oligomenorrhoea jest często występującym objawem PCOS - 5 z 6 kobiet z oligomenorrhoea wykazuje obecność jajników policystycznych.35,36

Niepłodność prawdopodobnie zależy od cykli bezowulacyjnych i jest główną dolegliwością u około 40% kobiet z PCOS. Innymi powszechnie występującymi objawami37 są dysfunkcjonalne krwawienia z macicy, będące następstwem braku owulacji. Nie równoważone przez progesteron działanie estrogenowe prowadzi do przerostu endometrium, co można wykazać w badaniu USG i co odpowiada nasileniu hiperplazji w obrazie histologicznym.20, 37 W retrospektywnej ocenie kobiet z PCOS Dahigren i wsp. stwierdzili, że 21% kobiet z PCOS przebyło wycięcie macicy w porównaniu z 2% kobiet odpowiedniej populacji (p<0,01).38 Głównym wskazaniem do wycięcia macicy była menorrhagia. Hirsutyzm jest główną dolegliwością u 60% kobiet. Gdy brano pod uwagę wynik testu Ferrimana Galwey'a wynoszący > 7, to stwierdzono obecność hirsutyzmu w naszej grupie badanej u 60% kobiet nieotyłych i u 80% kobiet otyłych z PCOS. Do innych opisywanych objawów hiperandrogenizmu należy łysienie o charakterze męskim z cofaniem się owłosienia na skroni, występowanie łysiny potylicznej oraz rozsiana utrata owłosienia. Przy podobnym stopniu hiperandrogenemii występują uwarunkowane rasą różnice w stopniu hirsutyzmu. Carmina i wsp. badali różnice etniczne w 3 grupach kobiet: pochodzenia północno - amerykańskiego, japońskiego i włoskiego.39 Chociaż stopień hiperandrogenizmu i insulinooporności był podobny we wszystkich grupach, kobiety japońskie były mniej otyłe i nie wykazywały hirsutyzmu. Łojotok i trądzik są innymi objawami podwyższonego stężenia androgenów.

Otyłość występowała u 35 do 60% kobiet z zespołem jajników policystycznych. Z reguły stwierdza się, że oligomenorrhoea lub amenorrhoea wiążą się z okresem wzrostu wagi ciała (np. po urodzeniu dziecka). Z ryciny 1. wynika, że wszystkie kliniczne objawy tego zaburzenia są silniej wyrażone u otyłych kobiet z PCOS i to pomimo faktu, że zakres nieprawidłowości biochemicznych jest u nich taki sam, jak u nieotyłych. Acanthosis nigricans w naszej kohorcie występował w tym samym stopniu u otyłych kobiet z PCOS, jak u kobiet otyłych z grupy kontrolnej. PCOS i nawracające wczesne poronienia Rola PCOS w nawracających wczesnych poronieniach wzbudza obecnie wielkie zainteresowanie. Sagle i wsp. podali, że 82% kobiet z poronieniami nawracającymi wykazuje cechy ultradźwiękowe PCOS.40 Indukcja owulacji u kobiet z PCOS kojarzy się z 30% odsetkiem poronień. Regan i wsp.41 opisali związek występujący pomiędzy podwyższonym poziomem LH w surowicy a poronieniami nawracającymi. Prawidłowy poziom LH kojarzy się z 12% częstością poronień, zaś wysoki poziom LH cechuje się 65% odsetkiem poronień. Podwyższony poziom LH w fazie folikularnej może wieść do przedwczesnego dojrzewania oocytu, zaś wysoki poziom LH w fazie lutealnej może prowadzić do czynnościowych nieprawidłowości endometrium (bezpośrednio lub pośrednio) w czasie implantacji.

Ultradźwiękowe rozpoznawanie PCOS.

Cechy histologiczne jajników policystycznych wykazują wzrost liczby małych (5-10mm) pęcherzyków, a także wzrost objętości zrębu w porównaniu z jajnikiem prawidłowym.

Ryc. l. Schematyczna reprezentacja objawów klinicznych, takich jak oligomenorrhoea, acanthosisnigricans, hirsutyzm, trądzik w 4 grupach kobiet.

Oprócz tego u niektórych kobiet stwierdza się cechy rozrostu osłonki. Powyższe zmiany można zidentyfikować w badaniu USG miednicy mniejszej za pomocą urządzeń o wysokiej rozdzielczości. Kryteria rozpoznawania jajników policystycznych to jajniki zawierające w jednej płaszczyźnie przynajmniej 10 pęcherzyków (o średnicy 2-8mm) rozmieszczonych obwodowe

i cechujące się zwiększeniem echogeniczności zrębu.35, 36 Pęcherzyki te mogą być także rozmieszczone w zrębie. Objętość jajnika jest zwykle większa, chociaż nie zawsze. Wygląd tych jajników w badaniu USG różni się od prawidłowych także u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne.20 Dokładność badania miednicy mniejszej zostaje potwierdzona morfologicznym wyglądem jajnika u kobiet poddanych klinowej resekcji jajnika lub laparoskopii.42, 43 Adams i wsp. oraz Franks i wsp. zidentyfikowali jajniki policystyczne u 32% kobiet nie miesiączkujących, 87% kobiet z amenorrhoea i 60% kobiet z hirsutyzmem.20, 36

Ta sama grupa badaczy podała, że jajniki policystyczne występują u 22% normalnej populacji kobiecej, chociaż 78% kobiet z PCOS rozpoznanym ultradźwiękowo ma cykle nieprawidłowe z normalnymi parametrami biochemicznymi. W związku z tym nie wiadomo, jakie ma znaczenie istnienie jajników policystycznych w obrazie USG przy braku nieprawidłowości klinicznych. Ultrasonografia ma swoje ograniczenia. Obraz ultradźwiękowy jestczęsto poddawany ocenie subiektywnej badającego i może mieć wpływ na prawidłowe rozpoznanie. Gdy objętość jajnika jest normalna, odróżnienie jajnika policystycznego od jajnika �wielopęcherzykowego" jest często trudne. Obraz taki obserwuje się często u pacjentek z hipogonadotropowym brakiem miesiączki, spowodowanym zwykle utratą wagi ciała i charakteryzującym się wzrostem liczby pęcherzyków rozmieszczonych w zrębie bez jakiegokolwiek zwiększenia objętości zrębu. Istnienie jajników policystycznych jako jedynego diagnostycznego kryterium PCOS bywa podawane w wątpliwość.

Wiadomo, że cechy ultradźwiękowe jajników policystycznych mogą występować w innych stanach hiperandrogennego braku owulacji, takich jak guzy nadnerczowe wydzielające androgeny, zespół Cushinga, wrodzona hiperplazja nadnerczy i hiperprolaktynemia.44 Ultradźwiękowe rozpoznanie PCOS jako jedyne kryterium diagnostyczne może u 21% pacjentek spowodować błędne rozpoznanie tego zespołu.44 Zwiększenie objętości zrębu jajnika może być bardziej czułym znacznikiem tego zaburzenia. Dewailly i wsp. zasugerowali, że zwiększony, hiperechogenny zrąb jajnika może być bardziej ważny diagnostyczne.45 Podkreślili oni czułość komputerowej, półilościowej oceny hipertrofii zrębu w PCOS i podali, że pole zrębu, jak i całkowita objętość jajnika, były znacznie większe u ich pacjentek, i parametry te korelowały ze stężeniami w surowicy androstendionu i 17OH progesteronu. Jednak nie było tej korelacji w odniesieniu do całkowitego pola mikrocyst w jajniku.

Profil endokrynologiczny w PCOS

Od czasu pierwszego doniesienia o podwyższonych stężeniach LH u kobiet z zespołem Steina-Leventhala korzystano z oznaczeń różnych hormonów w celu rozpoznawania PCOS. Brano pod uwagę podwyższone stężenia LH, większy od 3 stosunek LH/FSH, większy od 2 stosunek LH/FSH i podwyższenie poziomu całkowitego testosteronu, wolnego testosteronu, androstendionu lub siarczanu dehydroepiandrostendionu. Aby te badania miały wartość, konieczne jest precyzyjne ustalenie prawidłowego zakresu wartości wszystkich hormonów we wczesnej fazie pęcherzykowej cyklu miesięcznego, określanych w danym laboratorium w grupie kobiet regularnie miesiączkujących. U kobiet z przewlekłym brakiem owulacji, oligomenorrhoea lub hirsutyzmem i PCOS rozpoznawanym ultradźwiękowe Adams i wsp. oraz Robinson i wsp. stwierdzili, że najczęściej występującą nieprawidłowością było podwyższenie stężenia androgenów w surowicy krwi.36, 46 Franks, Robinson i wsp. stwierdzili podwyższone stężenia LH (powyżej 2 odchyleń standardowych-poziom ufności 95%) u 51% i 35% kobiet z PCOS, podczas gdy stosunek LH do FSH był podwyższony tylko u 44% badanych.20, 46 Stężenie testosteronu w surowicy krwi było podwyższone u 70%, a androstendionu u 53% tej kohorty.46 Jest oczywiste, że nie ma żadnego pojedynczego markera biochemicznego, który zawsze byłby nieprawidłowy, chociaż stężenie testosteronu w surowicy krwi może być pojedynczą, najczęściej występującą nieprawidłowością.

Robinson i wsp. doszli do wniosku, że łączna ocena testosteronu, androstendionu i LH zwiększyła czułość diagnostyczną do 86%.46 Fox i wsp. stwierdzili, że łączne oznaczenie LH, testosteronu i wolnego testosteronu dawało diagnostyczną czułość 89%.47 Większość autorów sugeruje, że powinno się zaprzestać oznaczania stosunku LH/FSH w celu ustalania rozpoznania PCOS.20, 46 Profil endokrynologiczny naszej niedawnej kohorty jest ukazany na ryc. 2. Wszystkich oznaczeń u kobiet grupy kontrolnej i u kobiet z PCOS dokonywano w 7. dniu cyklu. Jeżeli u kobiet z PCOS amenorrhoea trwała co najmniej 3 miesiące, próbki do badań pobierano przypadkowo. Za górną granicę normy uznawano 95 centyl populacji kontrolnej. Podwyższone stężenia LH w surowicy krwi (ponad 9 j.m./l) stwierdzono u 36,6% osób z PCOS. Testosteron był podwyższony u 55% (ponad 3 nmol/l), androstendion u 34% (ponad 12 nmol/l), zaś wskaźnik wolnego testosteronu (FTI) u 60% (ponad 7,3). SHBG było znacznie niższe u otyłych kobiet z PCOS w porównaniu do otyłych kobiet grupy kontrolnej, a także w porównaniu z grupą kobiet nieotyłych. W konsekwencji SHBG było znacznie wyższe w tej grupie.

Conway i wsp. opisali wyższy poziom testosteronu u kobiet z hirsutyzmem niż u kobiet bez hirsutyzmu.19 Natomiast Gilling-Smith i Franks wyższe stężenia LH, FSH, testosteronu i androstendionu opisali u kobiet z zaburzeniami miesiączkowania i cyklami bezowulacyjnymi niż u kobiet z regularnymi cyklami owulacyjnymi.46 Obhrai i wsp. sugerują, że nieprawidłowości hormonalne są tym głębsze, im poważniejsze są zaburzenia miesiączkowania.49 My nie stwierdziliśmy różnic w profilu hormonalnym u kobiet z hirsutyzmem i bez hirsutyzmu ani między kobietami regularnie miesiączkującymi a kobietami z oligomenorrhoea.

Test obciążenia progesteronem

Foks i HulI wykazali, że u 92% pacjentek po obciążeniu progesteronem występuje krwawienie, co przemawia za istnieniem estrogenizacji.50 Dokładność diagnostyczna samego dodatniego obciążenia progesteronem wynosiła 89%.

Nieprawidłowości metaboliczne

Zaburzona tolerancja glukozy

Badając oporność otyłych i nieotyłych kobiet z PCOS na insulinę wykazano, że nieotyłe kobiety z PCOS mogą wykazywać oporność na insulinę przy współistnieniu całkowicie prawidłowej tolerancji glukozy. Aż 66% kobiet z PCOS jest otyłych, a otyłość wykazuje synergistyczny, niekorzystny wpływ na tolerancję glukozy. Dunaif i wsp. podali, że u 20% otyłych kobiet z PCOS rozwija się cukrzyca insulinoniezależna w trzeciej dekadzie życia, co czyni PCOS powszechnym czynnikiem ryzyka.24 Sugeruje się dalej, że u nieotyłych kobiet z PCOS istnieje prawdopodobieństwo częstego występowania, jeżeli się je obserwuje po 4. dekadzie życia.51 Dahigren i wsp. wykazali w badaniach retrospektywnych, że 39% kobiet z PCOS i 11% populacji referencyjnej było leczonych z powodu nadciśnienia (p<0,001), a u 15% kobiet z PCOS wystąpiła cukrzyca. Na cukrzycę zachorowało tylko 2,3% populacji referencyjnej (p<0,05).52 Istniało silne znamię dziedziczności w stosunku do chorób metabolicznych. U 85% kobiet z PCOS co najmniej jedno, lub oboje rodziców miało cukrzycę lub chorobę układu krążenia.

Ryc. 2. Stężenie androgenów i SHBG w surowicy w 4 grupach pacjentek. FTI = free testosterone index. A4dione =androstendion, *p,0,005 PCOS w stosunku do grupy kontrolnej (otyłe i nieotyłe kobiety), #p,0,01 otyłe kobiety z PCOS w stosunku do nieotyłych kobiet z PCOS (tylko dla SHBG i FTI)

Nieprawidłowości lipidowe i ryzyko chorób układu krążenia

Schorzenia układu krążenia są najczęstszą przyczyną zgonów kobiet. Kobiety z zespołem PCOS zdają się być narażone na szczególnie wysokie ryzyko wystąpienia tych chorób. Względne ryzyko zawału serca u kobiet z PCOS ustalone drogą analizy czynnika ryzyka wynosiło 7,4%. Jest to wynik współistnienia mnogich czynników ryzyka obejmujących otyłość, nietolerancję glukozy, nadciśnienie, dyslipidemię. Oporność na insulinę, podwyższony poziom męskich sterydów płciowych, otyłość centralna nasilają ryzyko wystąpienia choroby układu krążenia, chociaż jest możliwe, że pośredniczy w tym dyslipidemia. W PCOS dyslipidemię charakteryzuje wzrost stężenia trójgiicerydów i niskie stężenie HDL w surowicy krwi, lecz usiłowania wyjaśnienia nieprawidłowości metabolicznej, będącej przyczyną tej dyslipidemii, są maskowane przez następstwa otyłości i oporności na insulinę. Conway i wsp. wykazali wpływ insuliny podawanej na czczo na poziomy cholesterolu HDL2 u szczupłych i otyłych kobiet z PCOS.53 Graf i wsp. w badaniach kontrolowanych wykazali, że otyłości towarzyszy znaczne obniżenie poziomu MDL zarówno u kobiet z PCOS, jak i u kobiet z grupy kontrolnej.54 Otyłość była głównym czynnikiem wpływającym na profil lipidemii w PCOS. Badacze doszli do wniosku, że otyłość jest pierwotną przyczyną większości nieprawidłowości lipidowych w przypadkach PCOS. My, w naszej kohorcie otyłych i nieotyłych kobiet z PCOS również przebadaliśmy profil lipidowy. U otyłych kobiet z PCOS podwyższone stężenia trójgiicerydów w surowicy krwi były podobne do stwierdzonych u otyłych kobiet z grupy kontrolnej. Oprócz tego, u otyłych kobiet z PCOS występowało znaczne zmniejszenie zawartości cholesterolu i trójgiicerydów w HDL surowicy krwi, nawet w porównaniu z otyłymi kobietami z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono tego u nieotyłych kobiet z PCOS. Wyniki tych badań sugerują, że aterogeniczny profil lipidowy u kobiet z PCOS zależy w dużej mierze od stopnia nasilenia otyłości.

Postępowanie

Rozpoznawanie i badanie

Rozpoznawanie PCOS powinno być oparte na cechach klinicznych, takich jak zaburzenia miesiączkowania i/lub przewlekły brak owulacji, z pewnymi danymi wskazującymi na hiperandrogenizm (hirsutyzm, trądzik), łącznie z wykazaniem jajników policystycznych w badaniu USG oraz z danymi biochemicznymi przemawiającymi za hiperandrogenemią. Profil hormonalny określony w 7. dniu cyklu powinien obejmować LH, FSH, testosteron, androstendion i prolaktynę. Ważne jest wykluczenie innych przyczyn zaburzeń miesiączkowania, a mianowicie hiperprolaktynemii, przedwczesnej niewydolności jajników, podwzgórzowego braku miesiączki. Poziomy prolaktyny w surowicy krwi przekraczające 1000 j.m./l przy więcej niż jednym oznaczeniu wymagają prowadzenia dalszych badań w celu wykluczenia prolactinoma. Należy je przeprowadzić bez względu na istnienie PCOS w obrazie ultradźwiękowym. U pacjentek z poziomami testosteronu w surowicy przekraczającymi 5 nmol/l lub androstendionu przekraczającymi 20 nmol/l powinno się wykonać dalsze badania w celu wykluczenia późno rozpoczyna jącej się wrodzonej hiperplazji nadnerczy, zespołu Cushinga i guzów nadnerczy lub jajnika wydzielających androgeny.

Test obciążenia progesteronem jest użyteczny klinicznie zwłaszcza u kobiet z amenorrhoea. Ze względu na niedawno uzyskane dane, mówiące o zwiększonej częstości zaburzeń tolerancji glukozy zwiększeniu ryzyka zachorowania na choroby układu krążenia, u otyłych kobiet z PCOS może być celowe wykonanie doustnego testu tolerancji glukozy i oznaczenie na czczo trójgiicerydów i cholesterolu zawartego w HDL surowicy krwi, zwłaszcza u kobiet z BMI>25.

Leczenie

Leczenie jest głównie objawowe, gdyż obniżenie płodności towarzyszące zaburzeniom miesiączkowania zasługuje na szczególną uwagę. Celem leczenia jest przywrócenie cyklicznej czynności jajników lub odwrócenie następstw hiperandrogenizmu, takich jak: łysienie, hirsutyzm i/lub trądzik.

Obniżenie wagi ciała

U kobiet z PCOS otyłość jest skojarzona z głębszymi zaburzeniami miesiączkowania i bardziej nasilonym hirsutyzmem niż u kobiet z wagą prawidową. Kiddy i wsp. opisali wystąpienie poprawy cyklu miesięcznego, profilu endokrynologicznego i płodności u kobiet otyłych (BMI>25) z PCOS, jeżeli zmniejszyły one o więcej niż 5% wagę ciała przez długotrwałe ograniczenie kalorii.33 Powyższe obserwacje są potwierdzone przez wystąpienie poprawy reakcji na klomifen, następującej po zmniejszeniu wagi ciała przez otyłe kobiety z PCOS. W związku z tym wobec wszystkich otyłych kobiet z PCOS na początku leczenia należy mocno podkreślić konieczność redukcji wagi ciała. Chociaż jest to często trudne do osiągnięcia, zapewnia lepszy wynik prowadzenia zarówno hirsutyzmu, jak i niepłodności.

Niepłodność - indukcja owulacji

PCOS jest najczęstszą (73%) przyczyną niepłodności anowulacyjnej.1 Przed rozpoczęciem indukowania owulacji powinno się stwierdzić, że stan nasienia jest zadowalający. Badanie stanu jajowodów można odroczyć o 3-6 cykli, jeżeli nie ma wskazań klinicznych. Pierwszą linią w indukcji owulacji są antyestrogeny. W celu chemicznego inicjowania owulacji stosuje się cytrynian klomifenu, będący w użyciu już ponad 25 lat. Głównym punktem uchwytu jest podwzgórze. Lek ten uwalnia podwzgórze z ujemnego sprzężenia zwrotnego endogennego estrogenu, zwiększając aktywność pulsacyjnego wydzielania LH-RH, nasila uwalnianie FSH i stymuluje folikulogenezę. Inne punkty uchwytu to przysadka, jajnik i śluz szyjkowy, na które lek ten wywiera działanie szkodliwe. Powinno się stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Nie ma danych wskazujących na to, że dawki większe niż 100 mg/dobę stosowane przez 5 dni mają jakikolwiek korzystny dodatkowy efekt. Monitorowanie terapii w celu określenia najmniejszej skutecznej dawki można prowadzić, oznaczając stężenia progesteronu w środku cyklu lub monitorując jeden cykl leczenia, dokonując seryjnych pomiarów pęcherzyka badaniem USG. Jeżeli dobór pacjentek jest właściwy, to rozbieżność między częstością owulacji a częstością zachodzenia w ciążę nie może być tak wielka, jak to opisywano uprzednio.55 Występuje zwiększone ryzyko zajścia w ciążę mnogą (8% wszystkich ciąż), w większości przypadków będą to bliźnięta. Rossing i wsp. w analizie retrospektywnej opisali zwiększenie częstości występowania guzów Jajnika o granicznej złośliwości u kobiet wystawionych na działanie klomifenu przez długi czas (ponad 12 miesięcy); względne ryzyko wynosiło 7,7.56

Można stwierdzić, że pacjentka jest oporna na klomifen, jeżeli nie reaguje na dawkę owulacyjną przez ponad 6 miesięcy. Drugą linię leczenia stanowią zwykle gonadotropiny - albo niska dawka gonadotropin, albo tłumienie analogiem GnRH z następową terapią gonadotropinami. Terapia gonadotropinami wymaga dokładnego monitorowania za pomocą seryjnych badań USG z lub bez seryjnych oznaczeń estradiolu - ma to na celu uniknięcie powikłań. Powinna ona być prowadzona w ośrodkach wyposażonych w urządzenia umożliwiające monitorowanie leczenia i mogących sobie poradzić ze wszystkimi możliwymi powikłaniami. Tradycyjna ludzka gonadotropina menopauzalna (HMG) zawiera zarówno FSH, jak LH. Aktywna składowa stanowi tylko 3% całkowitego leku.

Ostatnio opracowano leki czystsze, zarówno pochodzące z moczu, jak i otrzymywane drogą rekombinacji. Mają one czystość przekraczającą 95% i zawierają ponad 9000 j.m./mg białka.

Teoretyczna przewaga produktu pozbawionego LH nie została udowodniona w badaniach klinicznych, oczyszczony produkt nie wykazuje żadnych szczególnych zalet. Niemniej jednak pewną wygodę zapewnia możliwość uproszczonego, podskórnego podawania sobie leku przez samą pacjentkę. Konwencjonalne sposoby podawania gonadotropin kojarzą się z powstawaniem mnogich pęcherzyków i zwiększoną częstością powstawania ciąży mnogiej (opisywano częstości wynoszące 10-50%), występowaniem zespołu hiperstymulacji jajnika (OHSS) (od łagodnej do umiarkowanej w zakresie od 8 do 20%) i ciężkiej hiperstymulacji wymagającej hospitalizacji, występującej do 2% przypadków.57 Gilling-Smith i Franks uzyskali cykle owulacyjne, stosując niskie dawki w 72% przypadków, z których w 73% wystąpiła owulacja, zaś kumulacyjny odsetek zajść w ciążę wynosił 55%. W celu uniknięcia przedwczesnej luteinizacji (pre-hCG) zaleca się łączne leczenie analogiem GnRH i gonadotropinami. U pacjentek, u których leczenie gonadotropinami jest nieskuteczne, może być konieczne zastosowanie technik wspomaganego rozrodu, takich jak IVF i ET. Chociaż odsetki zajść w ciążę i urodzeń zdrowego dziecka są podobne do stwierdzanych w prawidłowej populacji, częściej występują powikłania, takie jak OHSS, i większy jest odsetek poronień oraz ciąż obumarłych. Istnieją również inne problemy kojarzące się znamiennie z PCOS w programach wspomaganego zapłodnienia, takie jak podwyższenie LH ze złym zejściem ciąży, przedwczesna luteinizacja, większa liczba oocytów (lecz gorszej jakości), tworzenie się torbieli, znaczny wzrost pęcherzyków, defekty fazy lutealnej.

Hiperandrogenizm

W postępowaniu z hirsutyzmem, trądzikiem i łysieniem należy podkreślić wagę obniżenia ciężaru ciała u pacjentek otyłych. Często wystarcza dokładne wyjaśnienie przyczyny schorzenia i zapewnienie o łagodnym jego charakterze, skojarzone z poradą dotyczącą takich środków kosmetycznych, jak depilacja i elektroliza.

W drugiej linii leczenia znajdują się antyandrogeny. Najczęściej są one stosowane w odwrotnym reżimie sekwencyjnym, obejmującym octan cyproteronu w dawce 50-100 mg i etinyloestradiol w dawce 35-50 mcg. Uzyskiwano poprawę trądzika u 50-100% pacjentek w czasie 3-6 miesięcy, zaś nasilenie hirsutyzmu obniżało się w ciągu 6-9 miesięcy o 50%. Można ten efekt podtrzymywać, stosując Dianette, to jest preparat zawierający niską dawkę (2 mg) octanu cyproteronu wraz z 35 mcg etinyloestradiolu.

Postępowanie takie może być wystarczające u kobiet z hirsutyzmem o nasileniu słabszym lub umiarkowanym. Do innych dostępnych antyandrogenów należą spironolakton i flutemid. U kobiet, u których dominuje hiperandrogenizm nadnerczowy stosuje się supresję nadnerczy glikokortykoidami. Stosuje się również supresję jajnika za pomocą doustnych pigułek antykoncepcyjnych w terapii kombinowanej. Możliwe jest także krótkotrwałe stosowanie agonistów GnRH oraz łączne stosowanie agonistów GnRH i HTZ (HRT). Współcześnie poddawane są ocenie inhibitory 5alfa reduktazy, takie jak finasteride.

Chirurgiczne prowadzenie PCOS

Z historycznego punktu widzenia klinowa resekcja jajnika u kobiet z PCOS jest skuteczną metodą przywrócenia cykliczności jajnika i zmniejszenia stopnia hiperandrogenizmu. Obecnie prowadzenie niepłodności bezowulacyjnej opiera się na leczeniu klomifenem lub gonadotropinami. Dostępne są techniki umożliwiające wykonanie diatermii jajnika, biopsji i koagulacji laserowej. Ich zaletą jest prostota. Mogą być wykonane w ramach chirurgii �jednego dnia", można je połączyć z laparoskopią diagnostyczną. Istnieją badania wykazujące, że zmiany endokrynologiczne występujące po diatermii jajnika lub koagulacji laserowej, takie jak obniżenie stężenia androgenów i LH w surowicy krwi, są podobne do tych, które występują po klinowej resekcji jajnika.58 Większość pacjentek, u których po tych zabiegach występuje poprawa w zakresie jajeczkowania i które pozostają oligoowulacyjne, będzie jednak wrażliwa na terapię klomifenem. W piśmiennictwie podawane są odsetki owulacji wynoszące 70-90% i odsetki zajść w ciążę wynoszące 60%.58, 59 Wiedza o odległych następstwach tych technik jest ciągle ograniczona. Istnieją obawy dotyczące zrostów pooperacyjnych i czasu trwania korzystnego efektu.

Zaburzenia miesiączkowania

Zakres zaburzeń miesiączkowania u kobiet mieści się między oligomenorrhoea a polimenorrhagia. Jeżeli nie wymagają one leczenia niepłodności, to w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia przerostu gruczołowego endometrium zaleca się wywoływanie cyklicznych krwawień z odstawienia pigułkami antykoncepcyjnymi w terapii kombinowanej lub cykliczne podawanie niskich dawek nie androgenizujących progestagenów. W grę wchodzi również krótkotrwałe leczenie agonistami GnRH. Należy zachęcać kobiety otyłe do zmniejszenia wagi ciała, gdyż otyłość pogarsza sytuację. U kobiet z PCOS częstość wykonywania histerektomii z powodu menorrhagii jest wyższa niż u dobranej wiekiem grupy kontrolnej.38

Piśmiennictwo: patrz Current Obstetrics & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

holly

dzięki dodo

Zespół policystycznych jajników (PCOS = policystic ovary syndrome) dotyczy ok. 5-10% kobiet w wieku rozrodczym i jest najczęstszą (50%-70%) przyczyną zaburzeń jajeczkowania i niepłodności. Obraz kliniczny może być bardzo zróżnicowany, poszczególne objawy mogą występować z różnym nasileniem bądź nie występować wcale. Objawy pojawiają się najczęściej już w wieku dojrzewania i z czasem pogłębiają.

Główne objawy kliniczne PCOS to:

• brak jajeczkowania i związane z tym zaburzenia miesiączkowania (zwykle rzadkie, skąpe miesiączki lub brak miesiączki, choć cykle mogą być też regularne mimo braku owulacji) oraz niepłodność. U kobiet z PCOS mogą też występować cykle owulacyjne – średnio 10-40% – przy czym z czasem trwania zaburzeń częstość cykli bezowulacyjnych rośnie. Owulacja może pojawiać się nawet bardzo późno – po 20 dniu cyklu i później

• hiperandrogenizm (czyli nadmiar „męskich” hormonów – androgenów) pochodzenia jajnikowego i związane z nim objawy: hirsutyzm (nadmierne owłosienie typu męskiego u kobiet), trądzik, łojotok, łysienie. Uwaga! Hirsutyzm dotyczy owłosienia ostatecznego, czyli sztywnych, długich, mocno pigmentowanych włosków – a nie np. meszku. Ponadto pojedyncze włosy ostateczne wokół brodawki sutkowej i na linii łączącej pępek ze wzgórkiem łonowym (kresa biała) nie są patologią – w przeciwieństwie do włosów na plecach, ramionach czy mostku. Ponadto hirsutyzm nie musi wcale świadczyć o podwyższonym poziomie androgenów. Wrażliwość mieszków włosowych na androgeny jest bardzo zróżnicowana i przy dużej wrażliwości nieprawidłowe owłosienie może pojawić się również przy prawidłowym poziomie hormonów

[link widoczny dla zalogowanych][link widoczny dla zalogowanych]
[link widoczny dla zalogowanych][link widoczny dla zalogowanych]
[link widoczny dla zalogowanych][link widoczny dla zalogowanych]

• otyłość (dotyczy 50-70% kobiet z PCOS)

[link widoczny dla zalogowanych]

• obraz USG jajników zazwyczaj jest charakterystyczny: jajniki są powiększone, wielotorbielowate (stąd nazwa zespołu), czyli na obwodzie jajnika widać 8 lub więcej niewielkich (2-8mm) pęcherzyków, przy czym brak pęcherzyka dominującego. Ponadto pogrubiona jest osłonka jajnika. Sam obraz jajnika w USG nie może być podstawą diagnozy PCOS – policystyczne jajniki widać w obrazie USG u 20-30% kobiet, a tylko ok. 5-10% ma PCOS. Natomiast 80-100% kobiet z PCOS ma nieprawidłowy obraz USG jajników.

[link widoczny dla zalogowanych][link widoczny dla zalogowanych]

Przyczyna PCOS jest nieznana. Wskazuje się na obciążenie genetyczne – często rodzinnie spotyka się hirsutyzm czy bezpłodność wśród kobiet, zaś przedwczesne (przed 30 rokiem życia) łysienie wśród mężczyzn, a u obu płci - otyłość.

Coraz częściej zwraca się uwagę na rolę insuliny i insulinooporności w patogenezie PCOS. Główną rolą insuliny jest regulacja (obniżanie) poziomu glukozy we krwi. W dużym uproszczeniu, insulina umożliwia przenikanie glukozy do komórek tłuszczowych i mięśniowych a także hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie. Wykazuje też szereg działań niezwiązanych z gospodarką węglowodanową – np. podnosi poziom lipidów we krwi. Działa też na jajnik, stymulując syntezę androgenów. Insulinooporność jest stanem, gdy dla działania insuliny (przede wszystkim w zakresie kontroli poziomu glukozy) potrzebne są znacznie większe stężenia tego hormonu we krwi niż u osób zdrowych. Insulinooporność dotyczy przede wszystkim tkanki tłuszczowej, mięśniowej i wątroby, nie dotyczy zazwyczaj jajników. Podwyższony w tym stanie poziom insuliny powoduje wzmożoną syntezę androgenów przez jajniki, co zaburza owulację – dojrzewające jajeczko może być gorszej jakości i niezdolne do zapłodnienia, może też wcale nie dochodzić do jajeczkowania. Z drugiej strony – insulina zmniejsza wytwarzanie w organizmie białka wiążącego hormony płciowe (SHBG), przez co podwyższa się poziom wolnego, aktywnego biologicznie testosteronu. Podwyższony poziom insuliny może prowadzić do szeregu poważnych zaburzeń metabolicznych: wzrasta poziom trójglicerydów (tłuszczów) we krwi, rośnie też poziom cholesterolu LDL („złego cholesterolu”) i maleje HDL („dobrego cholesterolu”). Zwiększa to ryzyko powstawania zmian miażdżycowych i w konsekwencji – ryzyko chorób krążenia, w tym zawału serca. Większe jest też ryzyko udaru mózgu. Ponadto przy podwyższonym poziomie insuliny pojawia się skłonność do otyłości, a z drugiej strony otyłość zwiększa insulinooporność.

W PCOS spotyka się też zaburzenia w wydzielaniu hormonów podwzgórza i przysadki. Wydzielanie hormonów płciowych: estrogenów i progestagenów regulowane jest przez hormony przysadkowe; LH i FSH. Z kolei wydzielanie LH i FSH kontrolowane jest z jednej strony – w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego przez estrogeny, androgeny i progestageny, z drugiej strony - przez hormon podwzgórza gonadoliberynę (GnRH). GnRH jest hormonem wydzielanym w sposób pulsacyjny. U osób z PCOS zaobserwowano, że amplituda wydzielania GnRH jest inna niż u osób zdrowych. Kolejne „piki” następują szybciej po sobie i poziom GnRH w pojedynczym „piku” jest wyższy (wzrasta częstość i amplituda pulsacji) – prowadzi to do zwiększenia wydzielania LH przez przysadkę – stąd nadmierny poziom LH u kobiet z PCOS. Podobną amplitudę wydzielania GnRH obserwuje się u dziewcząt w wieku dojrzewania, jak również nieprawidłową odpowiedź na insulinę i podwyższony poziom androgenów. Pojawiają się sugestie, że w PCOS zawodzi jakiś mechanizm powodujący zmianę w wydzielaniu hormonów charakterystyczną dla kobiet dorosłych.

Utrzymujące się wiele lat zaburzenia hormonalne towarzyszące PCOS mogą prowadzić do rozwoju wielu chorób. Z tego względu PCOS powinno być leczone nie tylko ze wskazań kosmetycznych czy w razie chęci posiadania dziecka.

Nieprawidłowy profil lipidowy (podwyższony poziom cholesterolu LDL i trójglicerydów i obniżony poziom HDL) jest czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy, nadciśnienia, w konsekwencji wystąpienia zawału serca czy udaru. Insulinooporność jest z kolei często etapem poprzedzającym wystąpienie cukrzycy typu II.

Całokształt zaburzeń: podwyższone ciśnienie, nieprawidłowy poziom cholesterolu, otyłość, insulinoporność lub cukrzyca, u kobiet PCOS – zyskały określenie zespołu metabolicznego (zespołu X). PCOS u kobiet jest więc jedną ze składowych tego zespołu. W zapobieganiu tego typu powikłaniom ważną rolę odgrywa zmniejszenie masy ciała, dieta, ewentualnie stosowanie leków uwrażliwiających komórki na działanie insuliny, a gdy wystąpi któreś z zaburzeń – odpowiednia farmakoterapia.

Z powodu zaburzeń hormonalnych występujących w PCOS, zwiększa się ryzyko rozwoju niektórych nowotworów: endometrium, sutka i jajników. Nowotwór endometrium może pojawić się na skutek długotrwałego w PCOS działania estrogenów na błonę śluzową macicy, co powoduje jej rozrost. Przy braku owulacji nie powstaje ciałko żółte produkujące progesteron i narosła błona śluzowa nie zostaje złuszczona. Podobnie w przypadku nowotworów sutka – czynnikiem ryzyka jest długotrwałe działanie estrogenów i brak naprzemiennego działania progesteronu. Aby zmniejszyć ryzyko dwóch powyższych nowotworów, postuluje się podawanie co jakiś czas progesteronu lub jego pochodnych („wywoływanie miesiączki”) albo doustnych środków antykoncepcyjnych. Doustne środki antykoncepcyjne zmniejszają też ryzyko rozwoju raka jajnika (podobnie jak ciąża).

A WSZYSTKO TO PRZEZ JAJNIKI...KTÓRE PRZY PCO WYGLĄDAJĄ NIEZBYT CIEKAWIE Confused

[link widoczny dla zalogowanych]
[link widoczny dla zalogowanych]

Znalazłam kilka zdjęć USG pokazujących nasze "zajajeczkowane" jajniczki...

[link widoczny dla zalogowanych]

A tu niezbyt przyjemny widok jajników z PCOS podczas laparoskopii Confused

[link widoczny dla zalogowanych]

Cała trudność w tym, że PCOS nie jest zwykłą chorobą, taką jak np. angina, która ma swój wyraźny początek i koniec. Czy to oznacza, że nie można nawet sporządzić listy typowych dla PCOS objawów? Absolutnie nie! Pierwszym i najłatwiejszym do wychwycenia sygnałem są nieregularne cykle miesiączkowe, zwykle wydłużające się o kilka tygodni, a nawet miesięcy. One powinny skłonić do wizyty u lekarza.
Konsekwencją nieregularnych cykli jest brak owulacji i kłopoty z zajściem w ciążę. Nawiasem mówiąc, PCOS ujawnia się zwykle właśnie wtedy, gdy kobieta odstawia środki antykoncepcyjne i zaczyna starać się o dziecko. Inne, dodatkowe objawy choroby bywają bardzo subtelne, niemal niewidoczne. Kilka kilogramów nadwagi, przetłuszczająca się cera, kruchość paznokci. Jedynie w rzadkich przypadkach (albo w bardzo zaawansowanych stadiach choroby) nadwaga może przejść w otyłość, a przetłuszczająca się skóra - w kłopoty z trądzikiem. Dodatkowo pojawia się hirsutyzm, czyli nadmierne owłosienie. Ale nie chodzi tu o delikatny meszek nad górną wargą, czy kilka pojedynczych włosków. "Hirsutyzmem nazywamy gęste owłosienie typu męskiego, nawet na klatce piersiowej i brzuchu".